常見包裝類型：西林瓶、預(yù)充注射器
產(chǎn)品類型：溶液、凍干粉
常見頂空條件：常壓空氣、常壓充氮、負(fù)壓充氮及極限真空
一、應(yīng)用場景一（生產(chǎn)）：
1.1 產(chǎn)品描述：
應(yīng)用階段：用于生產(chǎn)中控的包裝密封完整性CCIT工藝驗證
建議適用方法：真空衰減法和壓力衰減法
適用描述：
①水針注射劑（常壓空氣），由于溶液制劑內(nèi)含有蛋白顆粒，在中控過程中短時間內(nèi)蛋白顆粒并不會造成漏孔堵塞的發(fā)生，所以真空衰減法或高壓放電法均適用于該產(chǎn)品；但基于對樣品的無損要求，高壓放電法需要做無損評估，如非必要要求，建議采用真空衰減法作為水針注射劑生產(chǎn)中控過程的首選無損CCIT方法。
②凍干粉針注射劑（充氮負(fù)壓），由于可見粉末粒徑較大，同時凍干粉末顆粒呈蜂窩狀多孔結(jié)構(gòu)，所以該產(chǎn)品漏孔堵塞風(fēng)險較低，但輔料可能會受真空衰減抽氣過程中被帶入漏孔造成堵塞（這種可能性較低）；產(chǎn)品包裝內(nèi)為接近常壓頂空條件，具備真空衰減法或壓力衰減法的適用范圍；從這兩者方法相比較，壓力衰減法基于在相同孔徑下泄漏率的變化要更優(yōu)于真空衰減法兩倍，靈敏度更高，同時也可以更大限度避免抽真空造成的粉末堵塞漏孔的可能性；綜上建議采用于壓力衰減法作為粉針注射劑（充氮負(fù)壓）生產(chǎn)中控過程的首選CCIT方法。
③凍干粉針注射劑（極限真空），參照常壓充氮凍干粉針注射劑的粉末特征說明之外，該產(chǎn)品的初始頂空條件接近絕對真空 0mbar，幾乎沒有氣體存在；真空衰減法也是將包裝外抽真空至絕壓5mbar以下，在樣品放置的短時間內(nèi)測試條件與產(chǎn)品頂空條件相同，無法形成真空衰減原理所需的壓差條件，所以并不適用于生產(chǎn)階段頂空為極限真空的產(chǎn)品；而壓力衰減法是通過對包裝外加壓（絕壓2000mbar），與極限真空產(chǎn)品形成2000mbar的壓差條件，具備適用條件。所以，壓力衰減法作為凍干粉針注射劑（極限真空）生產(chǎn)中控過程的必選CCIT方法。
二、應(yīng)用場景二（實驗室QC）：
2.1 產(chǎn)品描述：
應(yīng)用階段：用于產(chǎn)品放行密封性檢測或穩(wěn)定性階段的密封性檢測，凍干粉需檢測頂空氣體。
建議適用方法：高壓放電法和激光頂空分析法
適用描述：
①水針注射劑（常壓空氣），由于溶液制劑內(nèi)含有蛋白顆粒，長期穩(wěn)定性階段蛋白顆粒會隨時間堵塞漏孔造成假陰性測試結(jié)果（這一點在USP1207和9628密封性指導(dǎo)原則中均有說明，真空衰減法及壓力衰減法不適用于有堵塞漏孔風(fēng)險的產(chǎn)品）；高壓放電法適用于（除易燃產(chǎn)品）所有的液體制劑產(chǎn)品，基于其原理是通過高頻高壓檢測電流和功率的峰值變化反應(yīng)包裝泄漏，不受樣品堵塞漏孔的影響或使已經(jīng)堵塞的漏孔在電流擊穿過程中復(fù)現(xiàn)而達到檢測的目的。所以，高壓放電法作為水針注射劑穩(wěn)定性階段的必選CCIT方法。
注：由于高壓放電法雖不能完全保證產(chǎn)品（內(nèi)容特）的無損性（需要評估），但可以完全保證對包裝的無損檢測，所以不會造成穩(wěn)定性階段該檢測項目的樣品損耗。
②凍干粉針注射劑（充氮負(fù)壓），無損檢測殘氧\真空度和密封性，該產(chǎn)品為負(fù)壓（一般為-100~600mbar）充氮工藝，必要檢測參數(shù)是殘氧，因為殘氧變化可以反應(yīng)包裝頂空整體變化指標(biāo)；
通過激光頂空氧分析應(yīng)用于包裝密封性檢測的分析方法學(xué)開發(fā)及驗證，建立頂空氧氣濃度與包裝密封性的關(guān)聯(lián)性，同時實現(xiàn)包裝密封性檢測；所以激光法頂空氧分析作為凍干粉針注射劑（充氮負(fù)壓）殘氧檢測和穩(wěn)定性階段密封性檢測的首選 CCIT方法。
注：真空或壓力衰減法同時也適用于凍干粉針注射劑（充氮負(fù)壓）產(chǎn)品的密封性檢測；如果該階段采用真空或壓力衰減法，則激光法僅作為頂空氣體分析儀應(yīng)用，不需要再與密封性進行關(guān)聯(lián)性開發(fā)與驗證。
③凍干粉針注射劑（極限真空），無損檢測真空度和密封性，該產(chǎn)品為高真空工藝；
通過激光頂空壓力檢測應(yīng)用于包裝密封性檢測的分析方法學(xué)開發(fā)及驗證，建立頂空壓力與包裝密封性的關(guān)聯(lián)性，同時實現(xiàn)包裝密封性檢測；所以激光法頂空壓力分析作為凍干粉針注射劑（極限真空）壓力檢測和穩(wěn)定性階段密封性檢測的首選 CCIT方法。
注：激光頂空氧分儀、真空或壓力衰減法同時也適用于凍干粉針注射劑（極限真空）產(chǎn)品的穩(wěn)定性階段密封性檢測；如果該階段采用真空或壓力衰減法，則激光法僅作為頂空氣體分析儀應(yīng)用，不需要再與密封性進行關(guān)聯(lián)性開發(fā)與驗證。